Last Exile è ambientato sul pianeta Priester, dove esistono due nazioni in perenne guerra fra loro: Anatore e Disith. Entrambe le nazioni dipendono da una terza fazione neutrale, la Gilda, che fornisce ad ambo le parti la tecnologia necessaria per sopravvivere. infatti l'unico modo per spostarsi è affidato a navi di varia dimensione e forma.
Claus e Lavi sono due ragazzi orfani che vivono nella nazione di Anatore e vivono facendo i corrieri usando le Vanship, veicoli biposto retro futuribili. Per caso i due si trovano costretti a scortare una bambina, Alvis, sulla misteriosa nave da Guerra "Silvana". Questo li porterà a vivere un'avventura che coinvolge tutte è tre le fazioni