Francesco Mancini è stato un portiere noto per la sua preparazione atletica e la sua interpretazione del ruolo, che lo rendeva abile tra i pali, coraggioso nelle uscite e bravo a giocare con i piedi. Cresciuto nel Matera, ha iniziato la sua ascesa con il Foggia di Zdeněk Zeman, dove ha compiuto una scalata dalla Serie C1 alla Serie A, difendendo la porta rossonera per nove stagioni complessive, di cui quattro nella massima serie. In quel periodo, ha stabilito il suo record di imbattibilità di 492 minuti nella stagione 1994-1995.
Dopo una breve parentesi alla Lazio, Mancini è tornato a Foggia e poi è passato al Bari, dove è stato titolare per tre stagioni consecutive in Serie A (dal 1997 al 2000). Successivamente, ha giocato per il Napoli in Serie A e B, prima di concludere la sua carriera in Serie C1 con Pisa, Sambenedettese, Teramo e Salernitana. Si è ritirato dal calcio giocato nel dicembre 2008 con la maglia della Fortis Trani.
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